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脳内のアミロイドβの量を減少させる光触媒を開発 ~触媒反応によるアルツハイマー病治療の実現に一歩前進~

 国立研究開発法人 科学技術振興機構(JST)は平成30年3月16日,JST戦略的創造研究推進事業ERATOにおいて,東京大学 大学院薬学系研究科 金井 求教授らの研究グループが,近赤外光の照射によりマウス脳内のアミロイドβペプチド(Αβ)の凝集体を減少させる光触媒の開発に成功したことを発表した.本研究成果は,Chem誌オンライン速報版で公開された(注).

 たんぱく質は適切に折り畳まれ固有の立体構造を形成するが,誤って折り畳まれるとアミロイド凝集体と呼ばれる塊を形成する.アミロイド凝集体による細胞傷害性はさまざまな疾患を引き起こすと報告されており,アミロイド8ペプチド(Αβ)の凝集体による神経細胞の傷害と,これに伴うアルツハイマー病の発症は,その一例である.

 本研究グループでは,触媒反応を利用した新しいアルツハイマー病治療法の確立を目指している.これまでに光照射によりΑβ凝集体のみを選択的に酸素化し,Αβの凝集性や細胞傷害性を抑制させる触媒を開発してきた.この触媒は,生体分子とは反応せず,凝集体を形成したΑβのみに反応するという特徴があり,これは副作用を低減する観点で大変重要な性質となる.しかし,これらの触媒をΑβと反応させるには,人体に影響のある短波長の光が必要で,光による細胞傷害性の高さや,生体組織への透過性の低さが課題であった.そこで本研究グループは,臨床で応用可能で生体組織への透過性の高い近赤外光で作用する光触媒の開発に取り組んだ.

 ウコンに含まれるクルクミンという化合物は,Αβと親和性が高いという特長がある.この性質を利用してΑβとの結合により蛍光を発する色素も開発されているので,その活用を考えた.しかし,この化合物には光触媒として酸素化を起こす機能はない.酸素化を起こすためには,Αβと結合しやすい酸素を発生させる必要がある.本研究グループは,クルクミンの構造を基に,近赤外光を照射することにより結合しやすい酸素を効率的に産生し,Αβを酸素化できる独自の光触媒を開発した.この光触媒では,クルクミンに臭素を導入して,活性な一重項酸素を生成し,電子供与体/受容体を作る機能を組み込んで光触媒活性を高めている.

 マウスの皮下に存在するΑβの酸素化を,短波長光で作用する従来の触媒と近赤外光で作用する今回の触媒で比較評価した実験では酸素化強度率が約5倍高まった.またアルツハイマー病モデルマウスに触媒を投与し近赤外光を照射することを7回繰り返すと,処置していない場合に比べてマウス脳内におけるAβ濃度が半減した.これらの実験により,開発した光触媒は生きた細胞が存在する状況でも機能し,Αβ凝集体に由来する細胞傷害性を低減させることが確認された.本成果はアルツハイマー病のみならず,糖尿病のようにたんぱく質の凝集が原因で引き起こされるさまざまな末梢系の疾患にも,触媒反応で治療する方法論を応用できる可能性を示すものである.

 今後は,アルツハイマー病に特有の症状を改善する効果の確認検討,また,医薬品として適合した形へと改良を進め,触媒反応を用いた新しいアルツハイマー病治療法の確立に向けて研究開発を展開していく.

(注)J. Ni, A. Taniguchi, S. Ozawa, Y. Hori, Y. Kuninobu, T. Saito4, T. C. Saido, T. Tomita, and Y. Sohma, "Near-Infrared Photoactivatable Oxygenation Catalysts of Amyloid Peptide", Chem, Available online 15 March 2018, In Press, Corrected Proof; doi: 10.1016/j.chempr.2018.02.008