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グルコース濃度に応答して血中から脳内に薬剤を届けるナノマシンを開発

 川崎市産業振興財団 ナノ医療イノベーションセンター(iCONM),東京大学,東京医科歯科大学,国立研究開発法人科学技術振興機構(JST),同日本医療研究開発機構(AMED)は2017年10月19日,ナノ医療イノベーションセンターの片岡 一則 センター長,東京医科歯科大学の横田 隆徳 教授らが,脳への薬剤送達を妨げる「血液脳関門(Blood-brain barrier:BBB)を,血中グルコース濃度(血糖値)の変化に応答して高効率で通過し,脳内へ集積する「BBB通過型ナノマシン」の開発に成功したと発表した.本研究は,独立行政法人 日本学術振興会(JSPS)科学研究費助成事業の「特別推進研究」,JSTの研究成果展開事業「センター・オブ・イノベーション(COI)プログラム」,AMEDの「脳科学研究戦略推進プログラム」の支援によって行われたもので,研究成果はNature Communications 電子版に掲載された(注).

 高齢化が進行し,アルツハイマー病に代表される難治性の脳神経系疾患は深刻な社会問題となっている.脳神経系疾患治療の最大の障壁は脳血管内皮細胞を主体とするBBBである.脳に必須な栄養素を取り込む機能を果たすが,薬剤送達を著しく制限している.アルツハイマー病の薬の臨床で用いられているドネペジルも,脳への集積量は投与量の0.1%以下である.BBBを構築する脳血管内皮細胞には,脳のエネルギー源であるグルコース(ブドウ糖)を輸送するためのグルコーストランスポーター1(GLUT1)が他のトランスポーターと比べ桁違いに多く存在していることから,薬剤またはそのキャリアにグルコースを結合させて脳へ送達させようという試みが世界中でなされてきたが,脳内に十分に送達させることはできなかった.

 研究チームは,GLUT1の脳血管内皮細胞における細胞内の局在部位が血糖値の変化に伴って変わることに着目し,グルコースを外部刺激として与える手法を用いることにより,スムーズにBBBを通過できる薬剤送達マシンが実現できるのではないかと考えた.線状の高分子の先端にグルコース分子を結合させ,その高分子のグルコース結合端に近い側を親水性,反対側を疎水性ブロックとし,親水性ブロックに生体適合性を,疎水性ブロックに薬剤担持性をもたせる設計を行った.この高分子は水溶液中で自己組織化により,多数が凝縮してナノ粒子を形成した.粒子は薬剤を内包し,表面にグルコース分子を纏い,脳血管内皮細胞に局在するGLUT1を的確に認識する直径30nmのナノマシンンである.

 ナノマシンを空腹状態のマウスに静脈投与し,その30分後にグルコース溶液を投与することで,最大で投与量の約6%が脳へ集積することが確認された.これはグルコース非結合ナノマシンと比べ,100倍以上高い集積量となる.脳内分布の一様性や,BBBを通過後,脳内の神経細胞へと取り込まれることも確認している.ナノマシンは抗体医薬や核酸医薬などの先端医療を担うバイオ医薬の薬剤の封入を可能にして,脳神経系疾患の治療薬の開発に大きなインパクトもたらすことが期待される.

(註)Y. Anraku, H. Kuwahara, Y. Fukusato, A. Mizoguchi, T. Ishii, K. Nitta, Y. Matsumoto, K. Toh, K. Miyata, S. Uchida, K. Nishina, K. Osada, K. Itaka, N. Nishiyama, H. Mizusawa, T. Yamasoba, T. Yokota, and K. Kataoka, "Glycaemic control boosts glucosylated nanocarrier crossing the BBB into the brain", Nature Communications Vol. 8, Article number: 1001 (2017), doi: 10.1038/s41467-017-00952-3; Published online: 17 October 2017.