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分子を透過させる膜からなる糖鎖ベシクルを開発 ~がん組織周囲で抗がん剤を合成する医療用ナノデバイスの実現に前進~

 京都大学と国立研究開発法人 科学技術振興機構(JST)は2017年7月17日,JST戦略的創造研究推進事業において,京都大学大学院工学研究科の西村 智貴 特定研究員,秋吉 一成 教授の研究グループが,物質透過性を持つ糖鎖高分子ベシクル(疎水性と親水性を備えた両親媒性の高分子が水中で自発的に集合し球状に閉じて内部が中空な膜構造集合体)を新たに開発し,がん組織周囲でプロドラッグ(生体内で代謝されることにより薬効を現す薬剤)を抗がん剤へと変換できる酵素封入型ナノデバイス(ナノファクトリー)として機能することを見いだしたことを発表した.本研究は,JST 戦略的創造研究推進事業 総括実施型研究(ERATO)における研究プロジェクト「秋吉バイオナノトランスポータープロジェクト」で行われたもので,本研究成果は,独科学誌Advanced Materialsのオンライン速報版で公開された(注).

 リン脂質からなるリポソーム(リン脂質が水溶液中で自己組織化した球状の中空状集合体)やポリマーからなるポリマーベシクルは,中空内部の水相空間に酵素などの生体高分子を封入することが可能で,酵素反応場やドラッグデリバリーシステム(DDS)における酵素キャリア,人工細胞モデルとして応用研究などが進められている.しかし,いずれも,物質の透過能が著しく低いという欠点があり,内包された酵素基質やエネルギー源が枯渇すると反応が停止し,長期的に反応を進行させることが困難であった.従って,ポリマーベシクルなどの中空状集合体を酵素反応場として利用する上で,透過能の付与は大きな課題であった.

 本研究グループは,新たにオリゴ糖とポリプロピレングリコールからなる両親媒性ポリマーを設計した.このポリマーは,水溶液中で自己組織化し,糖鎖高分子ベシクルを形成することを電子顕微鏡観察および放射光X線小角散乱測定で確認し,また,この糖鎖高分子ベシクルは,分子量の大きなタンパク質・酵素などは内水相に保ち,低分子量の化合物は二分子膜を透過する"物質透過性"を持つことを見つけた.

 新たに開発した高分子ベシクルに,モデル酵素であるβ-ガラクトシダーゼを内包させ,加水分解されると蛍光を示す基質を外部から添加すると,基質が二分子膜を透過し,内水相にあるβ-ガラクトシダーゼによって加水分解を受け,蛍光を示すことが分かった.この酵素反応場としての機能は,緩衝液中のみならず,より夾雑な環境下である細胞内でも保たれており,新たに開発した高分子ベシクルは,外部から基質を供給できる酵素反応場として機能することが確認された.

 この機能を,がん組織周囲で抗がん剤を合成することに応用した.がん組織を移植した担がんマウスに,酵素内包高分子ベシクルを投与すると,ベシクルががん組織周囲に集積する.その後,抗がん剤であるドキソルビシンのプロドラッグを投与すると,酵素内包高分子ベシクルが,プロドラッグをドキソルビシンへと変換し,優れた抗腫瘍効果をもたらした.また,副作用も検出されなかった.このことから,開発した高分子ベシクルは,薬物をがん組織周囲で合成,放出し得る酵素搭載型新規治療用ナノファクトリーとして機能することが分かった.本高分子ベシクルは,酵素を利用する食品,洗浄,診断薬,医薬品と幅広い分野への応用や,内包酵素を変えて,がん以外の疾患に対して有効な治療法の開発にもつながるとしている.

(注)Tomoki Nishimura, Yoshihiro Sasaki, and Kazunari Akiyoshi, "Bio-transporting Self-assembled Nanofactories using Polymer Vesicles with Molecular Permeability for Enzyme Prodrug Cancer Therapy", Advanced Materials. Early View, First published: 17 July 2017, DOI: 10.1002/adma.201702406